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いずれの記事も好評を博しました。 腫瘍は，地理的にはある国の一部でありながら，独立を主張し，その国の憲法を全く無視して勝手気ままに行動して勢力を拡大していく “革命自治政府” のようなものです。 人の身体の至るところから がんが発生します。しかし，はっきりといえることがあります。それは，結合組織や支持組織などからも，がんは発生するけれど，ほとんどのがんは身体の表面を覆っている上皮組織から発生するという経験的事実です。すなわち，身体の “表面” は，がんの多発地帯なのです。 つぎのような仮想の実験を想像してください。 体内の組織に触っても傷つけないように注意して作った細くて軟らかいプラスティックの長い棒を口からそっと差し込んでみます。この棒は食道から，胃，小腸，大腸，肛門を通って身体の外に出ます。すなわち，食道から肛門にいたる消化管の上皮組織はすべて身体の表面です。 肝臓細胞も上皮細胞すなわち表面です。お酒が過ぎると，胃液や胃の内容物と一緒に，胆汁を吐きます。肝臓細胞が口につながっているからです。人の身体からは尿も出れば，汗も鼻水も出ます。体液が出てくるところは，すべて表面です。 似たような状況を想定すれば，子宮頸部，子宮体部の上皮組織はいずれも表面であることが理解していただけるでしょう。子宮体部の上皮組織を形成する子宮内膜は，生理のたびに剥がれ落ちて，血液とともに体外に流れ出ます。 別の例を挙げれば乳管です。母乳を作る乳管細胞が乳頭を通って外に繋がっていなければ，おなかを空かせた赤ちゃんの口に母乳は入りません。肺の上皮組織も表面でその機能を発揮します。酸素を取り込み，二酸化炭素を吐き出すためには，肺胞の表面が口，鼻につながってなければなりませんから。 実質とストローマ 上皮組織は，たとえば胃では粘膜上皮組織として，消化酵素の分泌などに関わっています。このように，ひとつの塊となって，生きていくための機能を発揮する細胞の集団を “実質” とよびます。 一方，結合組織は身体が出来上がっていく過程で生じた細胞間の空隙を埋め，身体を支える役割を果たします。ここで注意していただきたいのは，上皮細胞には，自分自身の活動を支えていくために必要な酸素と栄養の補給路が備わっていないということです。このため，上皮細胞の生存に必要な酸素と栄養は，結合組織に大量に存在する血管によって供給されています。 結合組織は “間質” あるいは “ストローマ” と総称されます。以後，ストローマを用いることにします。ストローマは，実質が心おきなくその使命を実行するために用意された，普遍的かつ必要不可欠な組織です。 強調しておきたいことは，“上皮のあるところにストローマあり” ということです。すなわち，上皮とストローマはつねに一組のセットとして考えるべき存在です。“基底膜” によって隔てられた “上皮” と “ストローマ” の関係は，正常組織の場合であっても，悪性腫瘍の組織であっても概念的には変わりはありません。 組織の空隙を埋め，実質を支え，実質を構成する細胞に血管を通じて酸素，栄養を供給する働きをするのがストローマです。たとえてみれば，登山する部隊（実質）の食料などを備蓄してそれを支える役割を受け持つのがストローマです。 “癌”と“がん”と“ガン” 現在，書籍，新聞などでは，“癌”と “がん”と “ガン” という風に，漢字と平仮名と片仮名を見かけます。言語学的に根拠はないと思うのですが，平仮名で “がん”と 書くと，癌と肉腫の両方を含むということになっているようです。 “国立がんセンター” は，癌という字を使わず，あえて平仮名で“がん”と書いています。以前，大塚にあった“癌研”（財団法人癌研究会癌研究所）では，漢字の “癌” を使っていました。癌研は，吉田富三先生が所長をしておられた頃から，癌には肉腫が入らないから困るといって，気にされていたということです。片仮名の “ガン” は病理の専門家は使わないようです。 良性と悪性 良性と悪性は，言葉の上では明確に区別がついているといえばついているのですが，現実的には必ずしもそうとも限りません。良性にもいろいろな種類があり，良性腫瘍が悪性化することもあります。さらに困ったことに，組織全体をみると，一部が良性，一部が悪性という場合さえ知られています。当然といえば当然ですが，生物の理解の難しい点です。 がんの特徴を直感的に理解するには，がんと炎症を比較してみるのがよいと思います。炎症は，日常生活でも何となく使われているのですが，医学の定義は必ずしも明確ではないようです。赤くなって，熱をもち，燃えるような感じがすることから，ドイツ語でも英語でも，燃えているという意味の言葉を使います。このため，日本語でも，漢字の “炎” をあてることになったのでしょう。 炎症は肺炎，腹膜炎，虫垂炎，腱鞘炎などのように炎という語尾で終わっているもののほかに，炎とは関わりない名前でよばれている結核，梅毒などの伝染性の疾患にも認められます。我々が遭遇する病気の多くが炎症を伴います。結核や梅毒の病巣が，初期の段階から全身に拡がっていく有様は，がんの場合と驚くほど似ています。がんも炎症も，病気の舞台が同じ人体であることを考えれば，当然といえば当然です。 がんの治療には，外科手術，放射線療法，化学療法が用いられます。しかし，がんが進行してしまった場合，少なくとも現在では，化学療法が最後の “命綱” です。身体の方々に散らばってしまったがん細胞を殲滅するには，相手の居場所を特定して行う外科手術，放射線療法は無力だからです。
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by yojiarata
| 2018-02-09 22:00
以下，抗がん剤の名称，キーワードといえる重要な概念などは，文中，赤字で表示します。
そもそも，薬という概念が歴史に登場するのは，いつ頃でしょうか。
中国最古の薬物書として「神農本草経」が知られています。本草とは今で言えば生薬のことで，この本には３６５種の薬物が記載されています。後漢から三国時代に当たる，1世紀から3世紀頃までに編纂されたと考えられています。神農（しんのう）というのは中国の古代伝説上の存在で，百草を嘗めて効能を確かめ緒人に医薬と農耕の術を教えた神とされています。
「神農本草経」を編纂した実在の人物というわけではありませんが，中国文明発祥の時から，薬というものの存在は意識されていたということなのではないかと思います。
また，メソポタミアでは，Ｂ.Ｃ.３０００年頃には，芥子（けし）が栽培されていたことを示す記録が出土しています。ギリシャ時代になると，その樹液から得られたアヘンが鎮痛剤として用いられていました。西洋医学の祖とされるヒポクラテスは，セイヨウシロヤナギの樹皮を熱や痛みを和らげるために，また葉は分娩時の痛みの軽減に用いていたと言われています。そうすると，なぜ効くかということはともかく，古代文明発祥の時から薬というものの存在は認識されていたのだろうと考えます。
余談ですが，セイヨウシロヤナギの示す鎮痛作用の本体は，１９世紀に入ってからサリチル酸であることが明らかにされました。サリチル酸で問題となっていた胃腸障害を軽減した鎮痛剤としてアセチルサリチル酸がみいだされ，アスピリンの商品名でバイエル社から発売されたのは，１８９９年です。
荒田
【シスプラチンは，１８４５年にイタリアの化学者ミケーレ・ペイローネ（MichelePeyrone，１８１３-１８８３年）により錯体の研究材料として合成され，「ペイロン塩（Peyrone's salt）」とよばれた。
荒田 抗がん剤全般については，如何でしょうか？
春山
抗がん剤の開発の歴史を網羅的に語ることは，私の能力を超えますので，私自身，抗がん剤の進化のマイルストーンとなったと考えている代表的な薬剤について時系列的に述べることによって，いささかなりともご質問の回答になるよう努めたいと思います。
シスプラチン の発見の経緯は先ほど引用されたネット上に書かれている通りです。その抗がん効果は，DNA上で近接するグアニン残基同士を化学的に架橋することによって，細胞分裂を停止させることに由来します。
同じように，DNA鎖を架橋することによって細胞分裂を停止させる薬物にシクロフォスファミドがありますが，この薬物の起源をたどれば，第一次世界大戦中に毒ガスとして開発されたマスタードガスに行き着きます。
開発時期が白金製剤と同じ頃の他の薬剤の例をもう少し示しましょう。例えば，急性骨髄性白血病の標準治療に用いられているシタラビン（商標名 キロサイド，以下，カッコ内に商標名を記します）はヌクレオシドのアナログで，DNA鎖中に取り込まれたところで，複製中のDNA鎖の伸張が停止します。また，パクリタキセル（タキソール）は，微小管を安定化させることで微小管のダイナミクスを抑制し，正常な細胞分裂の進行を妨げます。 化学療法剤，分子標的薬，免疫チェックポイント阻害剤
● 化学療法剤 ２０世紀中に開発・上市された抗がん剤は，作用点は異なっても，細胞分裂を停止させるという点では，共通の機構によって抗がん効果を示す薬剤でした。これらの薬剤は，現在でも臨床で用いられていますが，次に述べる分子標的薬との対比において，化学療法剤とよばれています。 【荒田注，上市（じょうし），新製品を初めて市場に出すこと。[広辞苑第六版]】
● 分子標的薬 遺伝子操作技術が医薬品の探索研究に本格的に導入されたのは，１９８０年代になってからだと思います。その成果の一つとして，細胞増殖シグナルの分子機構の詳細が解明されました。正常な細胞増殖は，生物の発生・分化に重要な役割を果たしていますが，がん化した細胞では，遺伝子変異により，増殖シグナルが常にオンになっています。この無秩序な増殖シグナルを遮断することにより，抗がん作用を示す薬物を分子標的薬といいます。二つの例を示します。
最初に紹介したいのは，ハーセプチン（一般名；トラスツズマブ）です。ハーセプチンは，受容体型チロシンキナーゼに属するHer2 タンパク質を認識する抗体医薬で，１９９２年から臨床開発が開始され，FDA 承認は１９９８年，日本では２００１年に，「HER2過剰発現が確認された転移性乳がん」に対する治療薬として承認されました。Her2 は１９８６年に，ヒト上皮細胞成長因子受容体に類似の受容体型チロシンキナーゼとしてクローニングされました。
一般に，受容体型チロシンキナーゼに属するタンパク質は，共通の機能部分から構成されています。細胞膜を貫通する形で存在していて，細胞の外表面から突出した部分は外部刺激を受ける部分で細胞内の部分は，タンパク質にリン酸基を付加する酵素活性（キナーゼといいます）をもっています。休止状態では単量体として存在していますが，外部刺激に反応して二量体を形成します。二量体化が引き金となって，キナーゼ活性が惹起され，細胞質内の特定部位に存在するアミノ酸のチロシンがリン酸化されます。チロシンがリン酸化されると，まるでドミノ倒しのように一連のキナーゼの連鎖反応が開始され，細胞増殖が引き起こされることになります。
乳がん患者，あるいは胃がん患者の約２割で，がん組織におけるHer2の過剰発現，恒常的な活性化が観察され，ハーセプチン はこのような患者に対して有効です。
ハーセプチン は，抗体分子ですので，標的細胞の細胞表面部分に結合することによって，細胞内への増殖シグナルの伝達を遮断します。一方，低分子医薬の場合には，細胞の中に入って，細胞増殖に関与しているキナーゼの連鎖反応を阻害することが可能です。
そのような例として慢性骨髄性白血病の治療に用いられているグリベック（一般名；イマチニブ）を紹介します。１９９８年から臨床開発が開始され，欧米で２００１年に承認を取得しました。日本では，慢性骨髄性白血病等を効能として２００５年に承認・上市されました。
白血病には幾つかの種類がありますが，慢性骨髄性白血病は成人白血病患者の１５～２０％を占めています。比較的ゆっくり進行しますが，平均4年程度で急性転化期に移行し，予後不良となります。慢性骨髄性白血病患者の骨髄細胞にはフィラデルフィア染色体とよばれる異常な染色体が観察されることが，既に１９６０年に報告されていました。
１９７３年には，フィラデルフィア染色体が，後天的な９番染色体と２２番染色体の転座によって生じ，結果としてBCR/ABL融合タンパク質が生成されること，そして，この異常染色体は慢性骨髄性白血病患者の９５％に観察されることが明らかになりました。
化学療法剤については，対象となるがん種を示していませんでしたが，分子標的薬についての説明では，対象となるがん種を明示しました。その理由は，がん化を引き起こすキナーゼの異常は，がん種ごとに異なっているからです。一対一対応というわけではありませんが，細胞増殖に係わる，どのキナーゼの変異が，どのようながんを生じさせるかということは，昨今の遺伝子解析技術の進歩とともに詳細があきらかになってきています。
最近では，特定の細胞のがん化を引き起こす遺伝子変異は，ドライバー変異とよばれていますが，分子標的薬の探索研究においてドライバー遺伝子の特定は重要な出発点です。それと同時に，個々の患者さんがどのような遺伝子変異を有しているのかということは，抗がん剤選択の重要な手がかりとなっています。
ヒトを含む動物の体内に侵入した細菌やウイルスなどの病原体は，異物（＝自己の体を構成する細胞や組織ではないもの，非自己）として認識され，免疫機構により排除されます。
大学院を終えて製薬会社に就職した１９８０年当時，私にとって免疫学は，何の脈絡もない現象論の集積でしかなく，途方にくれるばかりでしたが，この状況は，免疫学への遺伝子操作技術の適用によって大きく変化しました。
１９９０年代に入ると，免疫現象に関与する多彩な細胞を秩序立てて分類し，免疫現象を免疫細胞表面の受容体とリガンドの相互作用で説明することが可能になったからです。
この学問分野を分子免疫学といいます。自己，非自己の識別機構の理解も，分子免疫学の進展により深まりました。そのような成果の一つが，今日，T細胞活性化の共刺激モデルとよばれるものです。
共刺激モデルとは，異物排除の主役であるT細胞（リンパ球の一種です）が細胞障害活性を獲得するには，異物の存在を示すシグナルに加え，共刺激とよばれる追加のシグナルが必要とされるというモデルです。
共刺激には，活性化を促すシグナル（正のシグナル）と抑制するシグナル(負のシグナル）の両方があり，Ｔ細胞が活性化されるためには，二段階目で正のシグナルを受け取る必要があります。逆に，負のシグナルを受け取るとＴ細胞の活性化は起こりません。Ｔ細胞が成熟していく過程では，自己を誤って認識して障害する不良品のＴ細胞が生成する可能性があり，これらを徹底的に取り除く仕組みが別に存在しています。それでも，最終段階において，「攻撃してよいか」の見極めをする仕組みといえることから，免疫チェックポイントとよばれています。
共刺激モデルは，がん細胞が免疫機構によって異物として排除されない理由も明らかにしました。がん細胞に共刺激モデルを当てはめた場合，負の共刺激シグナルの伝達に関与していたのは，がん細胞表面に発現しているPD-L1，PD-L2というタンパク質とT細胞上のPD-1とよばれるタンパク質との相互作用でした。この相互作用により，せっかくＴ細胞が，がん細胞を発見しても，最終段階で攻撃中止のシグナルが送られてしまうことになります。この機構の解明には日本の研究グループが大きな貢献をしています。PD-1 は，１９９２年に京都大学・本庶佑教授 の研究室で発見され，その機能の解明も同研究室で行われました。
この成果を受け，小野薬品は，本庶教授と共同で抗PD-1抗体の研究開発に着手しました。免疫チェックポイントにおける負のシグナルを阻害し，Ｔ細胞の細胞障害活性を高めようという戦略です。その結果，誕生したのが，２０１４年に根治切除不能な悪性黒色腫の治療薬として承認を取得した オプジーボ（一般名；ニボルマブ）です。オプジーボは，世界初の免疫チェックポイント阻害剤として上市されました。現在，抗PD-1 抗体医薬としては他に一剤が日米欧で上市されています。
抗PD-L1 抗体としては3剤が上市済みですが，日本で上市されている抗 PD-L1 抗体は バベンチオ（一般名；アベルマブ）の一剤のみです。また作用機序は多少異なりますが，抗CTLA-4 抗体であるヤーボイ（一般名；イピリムマブ）も日本で上市されており，この薬剤も免疫チェックポイント阻害剤に分類されています。
以上，化学療法剤，分子標的薬，免疫チェックポイント阻害剤 について説明しました。これらの薬剤の着想から開発の過程は，同時に，がんというものの分子生物学的実態がより詳細に理解されてきた過程であったということがご理解いただけたでしょうか。では，これからの抗がん剤の開発はどのように進展するかということをお話したいと思います。どうも，二つの大きな流れがあるようです。
一つは，治療ツールとしての高機能化の方向です。免疫チェックポイント阻害剤は，免疫機能のブレーキをはずして，生体に備わった免疫機能を高める治療法ですが，この考えをさらに進めれば，T細胞を人工的に改変して，スマート爆弾のようにがん細胞上の目印を手がかりに，がん細胞のみを攻撃することが考えられます。これがCAR-T療法で，既に実用化されています。また，人工的に改変したウイルスを腫瘍特異的に感染させ，がん細胞を破壊する腫瘍溶解性ウイルス療法も，このカテゴリーに入るでしょう。
もう一つの方向は，がん細胞の生態に注目して，新たな治療戦略を立案するという方法です。例えば，最近，がん細胞は，周囲の非がん細胞との相互作用によって，がん細胞が住みやすい環境（がん微小環境，あるいはニッチといいます）を整えていることがわかってきています。このことに注目して，その環境を破壊するという方法もあり得る戦略の一つではないでしょうか。
現在，がんという病態は，大変にヘテロで，かつ常に動的に変化し続けるものであると認識されるようになってきています。ですので，がんの征圧のためには，万能の特効薬を期待するというよりは，多様な治療選択肢を用意しておくほうが現実的であると私は考えています。
荒田 薬には何らかの 副作用 がつきものですが，何だか恐ろしいですね。日本でも使われているのでしょうか。
春山 今，ご紹介した薬物は，全て日本国内で使用されています。まず一般論ですが，副作用には，作用機序の延長線上にあるものと，薬剤の化学的性質に由来するものの２種類があります。
例えば，血液をさらさらに保つ抗凝固剤は，血栓症の予防に必要な薬剤ですが，投与量が多すぎれば，同じ作用の延長線上に，出血という副作用が生じます。化学的性質に由来する副作用の例としては，低分子医薬の化学構造に由来する心臓や肝臓に対する毒性があります。これらの副作用の可能性については，安全性試験の過程で排除しなければなりません。また，どの程度の副作用が許容されるかは，対象疾患の重篤さによって考える必要があります。特に，抗がん剤の場合には，がんという疾患の重篤さを考慮の上，患者にとってのベネフィットと，許容し得るリスクの程度を判断する必要があります。糖尿病薬のような薬剤で肝障害などの副作用が発生した場合には，即刻，投薬中止となります。 一方，抗がん剤の場合には，必ずしもそうはなりません。専門医の判断により，治療効果が期待できると考えられる限り，副作用をコントロールしつつ，投与が継続されることになります。
分子標的薬 は，化学療法剤 に比べ，副作用が少ないような印象をもたれるかもしれませんが，そうでもありません。血液毒性に加えて，下痢などの消化管症状，発熱，嘔吐，吐き気などは，抗がん剤一般に観察される副作用です。ただ，分子標的薬，免疫チェックポイント阻害薬は，作用点が特定されているという点で，有効性が高く的確な副作用対策が立てやすいと言えるかもしれません。
免疫チェックポイント阻害剤 の副作用として，頻度は低いものの，重症筋無力症や，１型糖尿病が報告されています。これらの疾患は，自己障害活性Ｔ細胞が活性化された結果ですから，作用機作の延長上に十分に予想された副作用といえます。また，ハーセプチンの副作用として心機能障害がありますが，これも作用機序の延長上にある副作用です。アジア人は，分子標的薬で間質性肺炎を起こしやすい ので注意が必要です。
荒田 過去に起きた薬害の例を挙げていただけませんか。
春山 先ほど，お話ししたように，抗がん剤は末期がんの患者に用いられることが多く，専門医によって，想定される副作用と期待される効果のバランスを考慮の上，薬剤が選択され，投与されるのが原則です。
では，薬害が皆無かといえば，不幸にして過去に分子標的薬であるイレッサ（一般名；ゲフィチニブ）についての薬害訴訟がありました。原告側の敗訴とはなりましたが，得られた教訓は貴重であり，その後の抗がん剤治療に生かされていると思います。
荒田 副作用，specificity などについてまとめていただけませんか？
春山
荒田 薬業界の努力，大学との共同研究による進歩についてお考えをお聞かせください。研究・開発に要する時間，経費などについても触れていただけませんか。
春山 新規医薬品の創製を，１）病態の解明に基づく創薬標的の同定・検証，２）選択された創薬標的に作用するモダリティー（低分子化合物，抗体医薬，あるいはその他）の創製と評価，３）臨床試験の実施と承認の取得，４）承認を受けた医薬品の安定供給と品質確保を可能にする生産体制の確立の四段階に分けた場合，製薬会社が得意とするのは２）以降であり，１）の部分は，アカデミアとの連携なくしてはなし得ないことは，先に概観した抗がん剤の変遷の歴史から明らかだと思います。また，２）から４）に関連する技術についても，その革新にはアカデミアとの連携が必須です。
荒田 患者側にとって，薬価が手の届かない額であることが悩みの種ですね。なぜそんなに高額なのですか。
春山 薬価という点では，抗がん剤は，高血圧の薬などよりは，確かに高価と言えるでしょう。特に昨今は，オプジーボの薬価の問題 が，一般紙や週刊誌で取り上げられていますので，皆さんの関心も高いことと思います。ですが，個人負担という意味では，日本は国民皆保険制度が整備されていますし，医療費が高額になる場合には，高額療養費制度というものが利用できますので，手が届かない薬剤という訳ではありません。
米国のように製薬会社が市場原理に従って自由に薬価を決めることのできる国もありますが，日本を含む多くの国々では，薬価決定に国が関与しています。製薬会社が日本国内で新製品を発売しようとする場合には，薬事承認を取得するだけではだめで，薬価収載申請を行って，その製品が薬価収載される必要があります。
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by yojiarata
| 2018-02-06 21:00
春山
薬価算定プロセスの詳細については，私自身に実務経験がないので詳細には触れませんが，類似薬のある場合には，先行する薬剤の価格を参考にする類似薬効比較方式，このブログで紹介している オプジーボ，ハーセプチン などのように承認を取得した時点で，先行薬がない新薬については原価計算方式で算定されるとなっています。また，薬価は市場の実態に即して，原則2年に1回改訂されるルールになっていて，改訂の度に価格は下がっていきます。大局的には，薬価制度は製薬会社に革新的な医薬品開発のインセンティブを与えつつ，医療費の適正化を促進するしくみであると理解できますが，製薬会社の経営にあたえる影響は小さくありません。
では実際，今，オプジーボ はいくらかというと，２０１７年２月に当初価格の半分に薬価が引き下げられて，100mgバイアル1本の薬価は約３６万5千円です。オプジーボは，当初，根治切除不能な 悪性黒色腫（メラノーマ）だけの適応でしたが，効能が追加されて，今では末期の肺がんや腎臓がんなどにも使用が認められています。どのように使われるかというと，いずれのがんでも，1回につき体重１kgあたり３mgを２週間間隔で点滴静注します。体重６０kgとすると，１回に必要な量は１８０mgとなりますから，一月の薬剤費は，約１３１万４千円です。３割が自己負担分ですから，概算で毎月約３９万４千円支払う必要がありますが，高額療養費制度というものを利用すると，一定限度額以上の個人負担は後で補填を受けることができます。個人負担の上限額は，申請する人の年齢と年収によりますから，制度の詳細については，全国健康保険協会などのホームページを参照してください。例えば働き盛り５０歳台の方で，年収が，この世代の平均である６６１万円であるとすると，上限額は概算で９万円です。窓口で支払った３９万４千円のうち３０万円程度は，後で返ってくることになります。さらに，治療が3ヶ月以上継続する場合は，個人負担額は，４４,４００円まで減額されます。ですから，基本的に，日本では誰でも オプジーボの治療は受けることができるのです。
まずは，一安心というところですが，皆さんに考えていただきたいことがあります。それは，このような充実した医療保障を続けていくことが可能なのかという問題です。IPS細胞の再生医療への応用に期待が高まっていますが，がんの領域に限らず細胞治療などの高度な医療技術の導入は，医療コストの更なる増加を伴うでしょう。一方で，少子高齢化は着実に進行しています。そのような環境変化の中で，現行の充実した医療・福祉制度を継続することができるのか，また可能とするには，どうしていくべきなのか，真剣な議論が必要な時期に来ていると，私は思います。
荒田 高額になる理由の一つは，これらの新薬が モノクローナル抗体であることと関連がると，素人の私は感じています。大学の現役時代，安定同位体で標識したモノクローナル抗体を作っていたのですが，ミリグラム単位て作るのに，何万円オーダーの研究費が必要でした。
春山 確かに，技術革新は，医療の分野においても，コスト低減の重要な要因です。抗体の商用生産の現場では，従来はステンレス製の培養槽を用いてバッチ生産が行なわれていました。このシステムの欠点の一つは配管部分の洗浄で，洗浄が不十分で雑菌が混入した場合には，そのバッチを丸ごと廃棄しなければならず，歩留まりの悪さが原価に悪影響を与えていました。今では，シングルユースバッグというプラスチック製の大きな袋（最大で２０００Lまであります）を培養に使うシステムが一般化しています。この袋は使い捨てですので，洗浄工程が不要で工数が削減でき，かつ雑菌の混入事故も減少して，歩留まりが向上しました。その結果，生産細胞の生産量が同じであっても，コストは約四分の一となっています。
需要の拡大が生産技術の革新を生み，コストが大幅に削減されることは，どの産業の歴史を見ても明らかです。１９４１年にオックスフォード大学で ペニシリン が初めて6人の患者に投与された時，投与されたペニシリンの総量は約２００万単位でした。製造には二人の大学教授を含む７名の研究者と１０名の技術助手がかかり切りで数ヶ月かかったことが フレミングの伝記（「奇跡の薬―ペニシリンとフレミングの神話」グウィン・マクファーレン著，北村次郎訳，平凡社１９９０年）に記されています。
体外から細菌など（抗原）が進入すると動物本来の生体防御システムとして抗体が産生されます。ただ，抗原となるタンパク質分子をウサギなどの動物に注射して，動物の血清から抗体を調製すると，抗原分子の異なる部位（エピトープ）を認識する多種類の抗体分子の混合物になってしまいます。
これは，モノクローナル抗体 に対して，ポリクローナル抗体 とよばれますが，個別には1種類の抗体分子のみを産生している抗体産生細胞が多数共存した状態となっているためです。このような混合物の状態から1種類の抗体産生細胞を分離し増殖させる方法としてミルシュタインらによって ハイブリドーマ法 が開発されたのは１９７５年のことです。この技術は単一のエピトープを認識する抗体（モノクローナル抗体）を効率よく得ることを可能にし，抗体分子を医薬品として応用する道筋が開かれました。
この技術を用いて，世界で最初にFDA承認を得た抗体医薬は，１９８５年に臓器移植時の免疫抑制を適応症として開発された ムロモナブ という抗体です。ところが，この抗体はヒト由来の抗原タンパク質をマウスに免疫して得られたマウスの抗体であったため，ヒトの免疫系により異物として認識され，抗抗体（マウス由来のタンパク質であるムロモナブに対する抗体）が出現してしまうという課題が残りました。以後，抗体医薬の技術開発は，マウス由来の抗体を如何にヒトの抗体らしくみせて，薬効の低下や，アナフィラキーショックを引き起こす可能性のある抗抗体の出現を回避するという点に集中されました。
最初に試みられた方法は，マウスに作らせた抗体分子のうち，抗原を認識する可変領域とよばれる部位だけを残して，ヒト抗体由来の定常領域に結合するという方法で，このようにして作成された抗体は キメラ抗体 とよばれました。キメラ抗体では，マウス由来の配列部分は全体の30％程度です。さらにマウス由来部位を10％程度にまで低下させ方法として，可変領域の構造のなかでも，実際に抗原の認識に関係する相補性決定領域のみ，その立体構造を保持するような工夫をしながらヒト由来の抗体に埋め込むヒト化抗体という方法が開発されました。ハーセプチン はこの技術を用いたヒト化抗体です。ハーセプチンは，ジェネンテックで開発されましたが，ヒト化の技術はＰＤＬという別のベンチャー企業の技術を使っています。
さらには，ヒトの免疫系を移植したトランスジェニックマウスや，ヒトの抗体分子のレパートリーを再現したファージライブラリーを用いるなどして，完全なヒト抗体を作成する技術が開発されました。これらの技術を用いて作成された抗体はヒト型抗体とよばれています。免疫チェックポイント阻害剤 である オブジーボ は，ヒト型抗体に分類されます。 荒田 本当に効くのでしょうか？ 生存率(統計データ）は公開されていますか？
春山 本当に効くのかという，ご質問ですが，どのように回答したらよいのか悩ましいものがあります。おそらく一般になじみがあるのは，再発もなく5年間生存していることを意味する5年間生存率だと思います。早期に発見され，転移がなく外科的に切除可能ながんの場合はまず，外科的切除を行い，適宜抗がん剤による補助療法を行うというのが一般的な治療戦略となり，その場合の５年間生存率は，すい臓がんのような例外もありますが，概ね９割を超えています。では，抗がん剤がどこで用いられるかといえば，固形がんの場合は切除不能な末期がんの治療あるいは，外科手術後の補助療法ということになります。 術後補助療法としての ハーセプチン の 効果 についてはいくつかの論文が発表されています。その一つであるHERA研究の結果を紹介しましょう。この試験では，乳癌の術後１年間ハーセプチン投与を行い，ハーセプチン投与を行わないグループを対照群として８年間の追跡を行っています。その結果を８年間生存率で比較すると，対照群の７９．８％に対して，ハーセプチン群は８３．３％となり，ハーセプチン投与の効果が統計的に証明される結果となりました。実際の人数で示すと，対照群では１６９８名中３５０名が死亡，ハーセプチン群では１７０３名中２７８名が死亡ということになります。血液がんの場合には，外科的切除ができませんから，抗がん剤に依存することになります。グリベックの投与を受けた慢性骨髄性白血病患者の５年間生存率 は８９％と報告されていて，固形がんの外科手術並みの成績です。 一方，承認申請のために長期の経過観察は現実的ではないので，がんの縮小の程度，生存期間の延長の程度を対照薬と比較して，開発薬物の優劣を判断しています。がんの大きさを測る方法から，延命期間の計り方に至るまで，すべての用語の定義が厳密に定められていますし，統計解析の手順も決まっていますので，その判断基準に従って，対照薬に対して統計的な優位性を示すことのできた薬物は，効いたということになります。
オプジーボのメラノーマ患者を対象とした第3相試験の一例（CA209066試験）の結果を紹介します。第3相試験は，統計的な有意差が期待できる数の患者数を確保して，対照薬との比較を行う試験で，この試験結果を以って，承認申請の可否を判断する重要な試験です。対象は，根治切除不能な末期のメラノーマで，今までに化学療法剤の治療を受けていない患者です。２１０名の患者さんにはオプジーボを，２０８名の患者には，シクロフォスファミドと同じくアルキル化剤に分類される化学療法剤のダカルバジンが投与され，1年間の経過観察が行われました。評価指標は，二つです。一つは全生存期間といって，投与開始から原因の如何によらず死亡するまでの期間で，その中央値で示されます。もう一つの指標は無増悪生存期間といって，がんが更に大きくなることなく安定している期間のことで，同じく中央値で示されます。
その結果，無増悪生存期間の中央値は，オプジーボ の治療を受けたグループでは５．１ヶ月でしたが，ダカルバジンの治療を受けたグループでは２．２ヶ月でした。全生存期間の中央値で比較すると，ダカルバジン投与のグループでは，１０．８ヶ月でしたが，オプジーボの投与を受けたグループでは，中央値が算出できませんでした。というのも，経過観察を終了した約１７ヶ月後の時点でも，オプジーボ投与を受けた７０％の患者さんが生存しているという結果だったためです。なるほど「効いている」という実感を持っていただけたかどうかわかりませんが，これはかなり良好な結果といえます。今後の市販後臨床などを通じて，オプジーボの実力 が明らかになっていくことが期待されます。
荒田 厚生労働省は，何らかの哲学をもって，ことにあたっているのでしょうか？
春山 個人の見解ではありますが，私の実務経験を踏まえると，薬事行政の基本方針は，国民が最新の薬剤にアクセスできるようにすることと，知識集約型産業としての医薬品産業の振興の二つにあるのではないかと思います。ただ，この二つの方針の両立は，時に困難をともなうのも事実ですが。
日本の薬価制度や，高額療養費制度なども，国民が広く最新の薬剤を使用できるようにするための取組みですが，ドラッグラグの解消にも取り組んできています。ドラッグラグとは，日本以外では承認され販売されている薬剤が，日本では承認されていないか，あるいは承認に時間がかかっているという問題です。実際，2010年に世界の医薬品市場での売上高上位100品目のうち，自国で未承認の医薬品がいくつあるかを調査したところ，日本で未承認の品目が１１品目ありましたが，米国や英国では２品目だけでした。また，世界のいずれかの国で初承認を受けた薬剤が，自国において承認を取得するまでの時間差を調査したデータでは，米英独が１．２～１．４年程度であるに対して，日本では４．７年という結果でした。
医薬品規制調和国際会議（ICH）は，日本を含む製薬会社のグローバル化に伴い，医薬品の審査･承認規準の統一が課題となってきたことを受け，１９９０年に組織されました。ICHは，日米欧の医薬品規制当局と製薬業界の代表者が協働して，医薬品規制に関するガイドラインを科学的・技術的な観点から作成する国際会議で，今までに品質，有効性及び，安全性の評価基準の多くが合意され，また，申請書類の書式の統一なども達成されています。その結果，国際共同治験の円滑な推進，最新の科学的根拠に基づく適正な審査が実践されることとなりました。高品質で安全性の高い医薬品の流通をグローバルレベルで保証するしくみともいえるかと思います。
医薬品産業の振興には，産官学の協力が極めて重要です。産学連携の推進において，２０１５年に設立された日本医療研究開発機構（AMED）の活動が注目されています。AMEDによって，それまで文科，厚労，経産などの省庁に分散していた医療分野の研究開発支援の取組みを，政府一体となって推進する体制が確立しました。モデルとなったのは，米国において，産学の連携を統括する米国衛生研究所（NIH）です。日本円にして約３兆強の予算を持ち，傘下の２７の研究所・研究センターを直接運営すると同時に，予算の８０％を研究グラントとして全米２５００以上の大学を含む３０万人の研究者を支援しています。AMEDの活動については，同機構のホームページを参照してみてください。
荒田 遺伝子解析の現状と今後についてコメントお願いいたします。
春山 ヒトゲノムは３０億塩基対ありますが，国際協力により，世界初のヒトゲノム全配列の解析が完成したのは，２００４年です。古典的なサンガー法を用い，１３年の歳月と３０億ドルの費用がかかりました。その後，従来と全く異なる原理で動作する次世代シーケンサーの技術開発が進められましたが，目標の一つが，ヒト全ゲノム解析コストを１０００ドル以下にすることでした。２０１０年の段階ですでに解析コストは４０００ドルまで低下してきていましたが，遂に，この目標は，２０１４年に達成され，解析所要時間も数日に短縮されました。その結果，複数のがん患者の全ゲノム配列を比較する，あるいは，一人のがん患者のがん組織の異なる部位のゲノム配列を比較するという研究が可能になりました。
その結果わかってきたことは，患者ごとに，また一人の患者の腫瘍内においてもがん化した細胞の遺伝子変異の状態は極めて不均一であるということです。患者ごとにドライバー変異が異なるという事実は，個別化医療の必要性を示していますし，腫瘍内での不均一性は，治療抵抗性や薬剤耐性，再発などの原因になっていると考えられます。なお，多数の患者から得られた試料の遺伝子解析結果は，ＴＣＧＡ（The Cancer Genome Atlas）やＩＣＧＣ（InternationalCancer Genome Consortium）などのデータベースにまとめられていて，研究に活用されています。
荒田 ２０１７年１１月３日金曜日の朝日新聞の朝刊に，日本癌学会が開いた市民公開講座 「がん治療 一人ひとりに寄り添う」 に関する記事が載っていました。
春山 そういう方向に動いています。直近の話題としては，厚生労働省から，がんゲノム医療中核拠点病院構想というものが公表されています。中核病院は遺伝子解析の拠点で，連携病院からの依頼により１００種類程度の遺伝子変異を一括解析し，連携病院はその結果を受けて遺伝子変異に応じた薬剤を選択して治療を行うというものです。２０１８年度から整備が開始され，中核病院と連携病院を併せ１００施設程度が指定を受けることになるようです。
実際のところ，遺伝子解析にもとづく治療は既に実践されています。既にお話したハーセプチンの場合がそうです。添付文書の効能効果の項には，Her2過剰発現が確認された乳がん，Her2 過剰発現が確認された治癒切除不能な進行・再発の胃がんと記されていますので，治療を開始する前に Her2 発現の有無を調べる必要があります。
具体的には，がん組織中のHer2遺伝子を蛍光標識したDNA相補鎖を用いて検出するFISH法，あるいは，Her2 タンパク質を認識する抗体を用いて免疫染色を行うIHC法などが一般的に用いられています。また，現在開発中の抗がん剤については，対象患者を特定するための遺伝子変異を検出する手法の開発を，同時並行で進めることが，承認要件となっています。これをコンパニオン診断薬といいます。
荒田 それにしても，がんは途轍もなく多様なものだと思うのですが。
春山 その途方もない多様性の実態が遺伝子配列技術の進展によって明らかになってきています。直線的なクローンの進化を経て悪性度の高いクローナルな細胞集団としてがんが形成されるというモデルの見直しが必要になっています。
荒田 仮にがんを制圧，コントロールできたとして，次の相手は何者でしょうか？
春山 精神疾患，老齢に伴うアルツハイマー病の克服ではないかと考えています。自分が何者であるか，ゆくゆくは死するものであるという認識をすら失った場合，それは生きているということにはならないのではないでしょうか。 荒田 結局，生きるとは何かの永遠のテーマに行き着くことになりますね。
春山 黒澤明監督の映画「生きる」のことを思い出しました。志村喬演じる市役所の市民課長は胃の具合が悪く，医者に行くと胃潰瘍といわれますが，本当は胃がんであることを知ってしまいます。 この映画は１９５２年の封切りですが，当時は，そういう言い方をするのが普通だったのですね。のみならず，比較的最近まで，がんを告知することの是非については大激論があったと記憶しています。
この物語の主人公は，それまでの平々凡々たる無気力な生き方をかなぐり捨てて，最後の仕事として市民公園の設置に万難を排して，それこそ命がけで取り組みます。そして完成した公園のブランコに乗りながら「命短し，恋せよ乙女・・」とつぶやきながら息絶えるわけです。今や，還暦を過ぎた私には，泣ける場面です。
胃潰瘍と言われてから５ヶ月ということなので，末期がんだったのでしょう。ただ，市民課長の年齢設定は，確か５０歳だったと記憶するのですが，今から見ると，相当におじいさんです。ちなみに，当時の男性の平均寿命は約５５歳でした。
２０世紀以降，生命諸科学の進歩に支えられて，治療法を全く変革してしまう革新的医薬品が生み出されてきました。私たちは，感染症を克服し，高血圧や脂質異常症などの循環代謝異常もかなり上手く制御できるようになりました。がん治療は，まだその域に達していませんが，今後，細胞治療などの医療技術が進歩していくと，早晩，がんでは人がめったに死なないという日がくるのではないかと思います。その時「生きる」という映画のメッセージ性は価値を失うのでしょうか。私は，そうは思いません。「よりよく生きるとはどういうことか」という命題は，ヒトが「死」というもの，すなわち，命は有限であるということを理解可能な存在であるかぎり，絶えず自らに問いかけ続ける命題であると考えるからです。
最近，オプジーボなど抗がん剤の価格問題が大きく取り上げられていますが，これからの細胞治療は，もっと高価格になるかもしれません。この問題を理解し解決を図るには，高薬価という切り口からだけでは不十分で，がん医療体制全体として，持続可能なシステムの最適化を図るという視点が必要です。 荒田 大変お忙しいところ，このブログ作成のために貴重な時間を割いていただき，極めて有益な記事を作ることができました。心より感謝申し上げます。
完
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by yojiarata
| 2018-02-06 20:00
荒田 古事記は，８世紀はじめ，天武天皇の命令によって編纂が始められ，天明天皇の時代に完成したということですが，天武から天明の間，何年が経過し，何が変わったのでしょうか？
天武が「正しい歴史書を作れ」と命令した年代は，古事記の序文からは特定できません。天武朝は壬申の乱（６７２）以降，崩御（６８６）までなので，元明朝の７１２年に完成ならば，命令から２５～４０年程度です。
西條 勉：『古事記』神話の謎を解く ― かくされた裏面 (中公新書) を参照すると，次のようになります。
この間，日本語には宣命体（自立語は漢字の意味をそのまま利用，付属語を漢字の音で書く。字のサイズで自立・付属の区別をする）の定着という大変化がありました。ところが，古事記は宣命体以前の文字使いなので，天武時代にほぼそのあらましが出来上がっていたと推定されるようです。
となると私には疑問が生じます。稗田阿礼はどのような形で資料を覚えていたのか？ 大和言葉で覚えていたなら，それを宣命体で記すことは，それほど困難ではないと思われます。でも，宣命体になっていないのはなぜか？
荒田 そもそも，太安万侶 というのは何者でしょうか。
安万呂は官人（従四位下）。墓が１９７９年に発見されました。墓からは墓誌と真珠が出土しています。五位以上は昇殿が許されるくらい偉いようです。
万葉集（巻１６）：このころの わが恋力 記し集め 功に申さば 五位の冠 （作者不詳）
にあるように，下級の官人には五位は遥かな“あこがれ”だったようです。なぜ安万呂が選ばれたのかは不明です。 古事記，日本書紀のオリジナルはあるのでしょうか？
古事記の原本は存在しません。最古の写本は南北朝時代のものです。日本書紀も原本はないようです。
荒田 現在印刷されているのは，何をもとにしているのでしょうか？
どの写本をもとにしたのかは，岩波文庫『古事記』の解説を見てもわかりません。校注者は「文庫版」のもととなった「日本古典文学大系」を見てほしいという態度です。
荒田 当時の天皇のイメージについて，わかることがありますか？
政治・祭祀において天皇はとても重要な役割を果たしていたらしい ・・・ というのが（要するに，よくわからない）が私の公式回答ですが，付け加えるなら，日常の天皇の生活はそれほど堅苦しいものではなかったと想像しています。
荒田 想像に至った例を挙げてください。
一つは，雄略紀のエピソードです。古事記には載っていません。
高官：天皇様によく似ておられる。お子様では？ 雄略：そんなことはない。あれの母親とは一晩交わっただけだし。 高官：何回？ 雄略：7回。 高官：はらみやすい人は褌（ふんどし？）に触れただけでも妊娠します。7回なら十分です。
たとえ史実でなくても，天皇の生活の一面を示しているように感じます（とくに，実子と認めていない子が庭を横切るあたり）。雄略は記紀（特に書紀）において，卑怯・謀略・暴力が強調されるが，こうしたエピソードを挟むことでネガティブな面を中和しようとしたのでしょうか。 万葉集：持統天皇と老官女の歌のやり取り 否といへど 強ふる 志斐のが しひがたり この頃聞かずて 朕（あれ）恋ひにけり （巻3 持統天皇）
否といへど 語れ語れと 詔（の）らせこそ 志斐いは 奏（まお）せ 強いがたりといふ （巻３ 志斐媼） 大津皇子事件への関与が取りざたされる持統ですが，同時に，こうした“ほのぼの系の歌”を老官女とやり取りしています。
神話，伝説，歌謡などには，何らかの哲学，意図があったのでしょうか？
以下，西城勉「古事記神話」の謎を解く（中公新書）からの受け売りです。
要するに，「天武朝に至り，国号が「倭」から「日本」（日のいずるところに近い）に改まる。これとリンクして，皇室の起源を太陽神（アマテラス）に求めようとし，従来の伝承されてきた神話を組み替え，古事記神話を成立させた。」というのが西城氏の見解のようです。 その一つの例として，著者はスクナヒコナを挙げています：
出雲風土記では大黒さまとスクナヒコナはペアになって国造りを行っています。万葉集でも「オオナムチ（大黒）・スクナヒコナの神代より・・・」としてペアで登場します。これは従来の伝承を反映したものでしょう。
日本書紀との関係について，わかっていることはありますか？
偉い学者が色々議論しているようですが，はっきりしたことは誰にもわかっていないのでは・・・この問題は難しすぎます。
黄泉の国をイザナミが探訪する件ですが：外国バージョンがあるように記憶しています。
似た話を題材にしたオペラをラジオで聞いたことがあります。従来の私の知識はこの程度でしたが，新たに調べたところ，ギリシャ神話のオルフェウスとその妻エウリュディケの話があるようです。
荒田 古事記の名場面をいくつか挙げていただけませんか。
ヤマトタケルの西征：東征は有名で，「やまとは くにの まほろば・・・」など，悲劇のヒーロー的な物語（この話も好き）ですが，これに先立つ征西はインパクトの強い話です。
ヤマトタケル（小碓命）は景行天皇の息子。兄がいました。最近，兄が天皇との食事会に顔を見せないため，天皇は小碓命を通じ出席を促します。しかし，5日たっても兄は顔を見せないので，天皇は小碓命に事情を問いただしたところ，「言っても聞かないので殺しました」と平然としている。小碓命の猛る心を知った天皇は彼に征西を命じます。 最初の相手は，熊襲猛（クマソタケル）の兄弟。小碓命は女装して彼らの大宴会に潜り込み，兄弟に気に入られる。宴もたけなわのころ，小碓命は兄を剣で一突き，さらに，逃げ出した弟を追いかけ尻から剣を突き刺す。弟は「剣を動かすのを少し待ってくれ・・・言うことがある・・・俺たち兄弟より強い男がいるのを初めて知った・・・これからお前はヤマトタケルと名乗るがよい・・・」 この言葉が終わるや否や，小碓命は剣を進め，瓜を切るように弟の体を両断したというのです。
次の相手は出雲建。まずは友達になります。ある時，小碓命は竹光を用意し，出雲建と河での水浴びに出かける。水から上がり，「友情の印だ，剣を取り換えよう」。交換したのち，直ちに出雲建に切りかかり殺害に成功しました。
東征のストーリーと異なり，ここではヤマトタケルの残忍さ・卑怯さが描かれています。そしてこの後，話は東征の「美しい話」に繋がってゆきます。この話の作者（編者）はどのような意図があって，異質の話を並べたのか，不思議だなあと思います。
雄さん「どこのおばあさん？どんな用件で面会？」。 老婆「かくかくしかじかの事情があり，お目通りを願った次第です」。 雄さん「ああ，すっかり忘れていた。ここまで私だけを想っていてくれて本当にありがとう」。 そして雄さんは「一晩共寝をしよう」と一度は決意するのですが，「でも，やっぱりちょっとね・・・」という感じで，代わりに歌を賜う：「（意訳）・・・ 若い時分に寝ればよかった。年を取ったな」。 老婆は感激の涙を流し，歌を返す。
御諸(みもろ) に つくや玉垣 つき余し 誰(た)にかも依(よ)らむ 神の宮人 日下江（くさかえ）の 入り江の蓮（はちす） 花蓮（はなはちす） 身の盛り人 羨（とも）しきろかも
天孫降臨ののち，カムヤマトイハレビコ（のちの神武天皇）が皇位につくまでの間の話です。 地上に降ったニニギノミコトの子供が山幸と海幸。山幸は猟師，海幸は漁業に従事。ある時二人は生業を交換し，山幸は海に出かけるが，海幸の大事にしている釣り針をなくしてしまう。海幸に謝ったが許してくれず，新品を調達しても受け取ってもらえない。仕方なく山幸は本物を探しに海に漕ぎ出すが，結界を超え海底国に至る。そして，この国の姫である豊玉姫に出会い，好い仲となり，海の宮殿で夢のような時を過ごす。
三年ののち，山幸は本来の仕事を思い出す。そして，鯛の喉から海幸の釣り針を見つけ出し，地上に戻る。一方，豊玉姫は妊娠に気づき，「天の神の御子はやはり陸上で出産しないと・・・」と，山幸に再会する。そして，海辺の小屋で出産しようとするが，産屋の完成半ばにして産気づく。姫は山幸に「見ないでね！」と念を押しつつ小屋に入る・・・しかし，（お約束のパターンだけれども）山幸は小屋の隙間からのぞき見をしてしまう。すると・・・姫は巨大な魚の姿になって，くねりくねりと，のたうち回っている。山幸は仰天するが，姫は無事，ウガヤフキアエズノミコトを出産。姫は正体を知られたことを恥じて海の国に戻るが，その妹（玉依姫）をウガヤ・・・の養育係として地上に送る。そして，ウガヤ・・・と玉依姫の間に生まれたのが神武天皇である。
私の授業（海洋環境学）の初回では，「日本人は海と縁が深い」ことの例としてこの話をとりあげ，皇室の祖先は半魚人だという話をしています。もちろん私自身，皇室に強い尊崇の念を持っていることを断りながら。 （荒田注 中村泰男君は，国立環境研究所を経て，現在 中央大学 理工学部兼任講師）
大黒さまは出雲の国で80人の兄さんたちと暮らしていました。ある時，兄さんたちは，因幡の国の八上媛（やがみひめ）の噂を聞き，我こそは！と集団で妻問いの旅に出かけました。ドンくさい大黒さまは兄さんたちの荷物運びです。道中，「因幡の素兎（しろうさぎ）」事件に遭遇しながら媛の館に到着すると・・・媛は意外な言葉を口にします。「わたし，（ドンくさいけど誠実な）大黒様と一緒になりたいです。ほかのお方はノーサンキュー」。あまりの言葉に兄たちは嫉妬し，一計を案じて大黒様をある山のふもとに連れ出します。そして，「この山には赤い大きな猪がいるそうな。俺達が上から下に追いやるから，おまえは待ち受けて捕まえろ。そうしないとひどい眼にあわせるぞ」。そして・・・猪の代わりに真っ赤に焼けた大石を山の上から転がしました。そうとは知らぬ大黒さまは必死に石を受け止めましたが，焼け焦げて死んでしまいました。この間の事情を知った天の上の神様はハマグリ姫と赤貝姫を地上に下し，介抱にあたらせました。すると大黒さまは息を吹き返しました。さらに，二人の姫が，ハマグリのおものちしる（＝ハマグリの汁：岩波文庫）に赤貝の乾燥粉末を練りこみ，これをお顔にパックすると，ブサイくん変じてイケメン野郎になりました。そして大黒さまと八上媛はめでたく結ばれました。
古事記と日本書紀の関連についてですが，両方とも歴史書のようであり，こぼれ話集のようでもありますね？
記と紀の関連については私には具体的なイメージが湧きません。また、記紀が単なる「こぼれ話集」でない事は確実と思います。「歴史書＝歴史を忠実になぞった」という風に定義するなら記紀は歴史書でもないと思います。つまり、「明確な方針のもと、歴史を一つの流れに乗せる（アマテラス→皇室祖先の正当化。天武王朝の正当性主張など）」という点が前述の西城をはじめ、いろいろの人の主張だと思います。ただし、細かい文献は知りません。
本居宣長の大著『古事記伝』は，どこが，なぜ重要なのでしょうか？
ウィキペディア情報です。それまで古事記は「書紀理解のための副読本」という位置づけだったのを、宣長が（どういう風にかは知りませんが）とても重要であることを主張し，それが周囲に受け入れられたようです。 ちなみに宣長は医者だったのです。しかも，名ばかりの医者でなく，死ぬ直前まで診療にあたっていたそうです。凄い方だったようです。
その後，小林秀雄など，タケノコのように，戦線に参入しましたね。単に，「めし」のためか，名前を売るためか？
高校２，３年のころ，国語の授業で彼の（もしかすると加藤周一だったかも）評論（日本庭園）が取り上げられていました。これを右隣の友人が「偉そうに ・・・（上から目線の嫌な奴）」とつぶやき，私はそれに激しく同意したことを覚えています。したがって，「知的巨人」である小林・加藤の作品を自発的に読んだことはありません。彼らに加え吉田秀和 ・・・ あまりお付き合いしたくないタイプですね。ただ，秀和氏は長年，NHK FMの長寿クラシック番組の解説をしていましたが，晩年は「枯れて」きて，聞いていて面白かったです。
荒田 実は，小生も，吉田秀和の番組をよく聴いていました。喋り方が，気障な感じで
のような調子でした。 この時のピアノが，当時，“音楽評論家”に袋叩きに合っていたグレン・グールドだったのです。ほかの“偉い評論家”に迎合しないところが気に入りました。グレン・グールドのCDを買い集め，バッハ・マニアになった過去があります。その後，色々CDを入手しましたが，最も気に入っているピアニストは，「平均律クラビア曲集」などが今でも聴けるスイス出身のエドウィン・フィシャー（１８８６－１９６０）です。バッハの管弦楽曲は聴きません。悪いけど，少々煩いので。
中村 おまけ：おものちしる
ハマグリは時として砂から顔を出し，海水中に無色透明な粘液状物質（ネバ：内田恵太郎博士の命名）を発射する（図1， 2）。ネバは貝本体とゆるく繋がっており，これを水の中に展開し，潮の流れをうけとめることで，本体は干潟の上をずるずると移動する。ネバの発射は古くから知られた現象らしい。江戸時代の画家・鳥山石燕は，史記の記述：「海辺の蜃が吐き出す気（透明でもわっとしたエネルギー溢れるもの）の中に，ゆらめく楼閣が現れる」(蜃気楼の語源)に基づき，巨大なハマグリ(蜃)がネバ(気)を発射し，その中に楼閣が浮かび上がるという絵を描いている(図 3；百鬼夜行集 ウィキペディア)。そして，このネバの粘性や「うるうる感」は大黒様のお肌のパックに最適のように思われるので，「おものちしる」の正体はネバそのものであると私は信じている。ちなみにカタツムリ（巻貝）が出すネバ状物質には美肌効果があると言われており，ネバを加えた美肌化粧品が韓国では売られているという。
 図１  図２  図３
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by yojiarata
| 2018-01-28 22:18
ご隠居さん 新年あけましておめでとうございます。 やあ，元気？。 何だか浮かない顔つきですね。 新聞を眺めていると，愉快でないことが毎日並んでいるからね。 例えば，どんな記事ですか？ ● 複数の防衛省幹部が明らかにした。「いずも」は全長２４８メートル、基準排水量約１万９５００トンの護衛艦で空母のように甲板が平らな構造をしているのが特徴だ。防衛省内では「いずも」の甲板を耐熱処理などしたうえで、垂直着陸が可能なＦ３５Ｂを新たに導入して搭載する案が検討されている。 ・・・・・ 小野寺五典防衛相は２６日の会見で，Ｆ３５Ｂの導入を含めた「いずも」の空母化について「具体的な検討は現在行っていない」と否定したものの，「不断に様々な検討を行っていくことは必要だ」とも語った。 ２０１７年１２月２７日 朝刊１面
１月４日朝刊１面
安倍晋三首相は４日，三重県伊勢市の伊勢神宮を参拝後に年頭の記者会見に臨み，「今年こそ新しい時代への希望を生み出すような憲法のあるべき姿を国民にしっかりと提示する」と述べた。自民党総裁として党憲法改正原案を早期に国会に提示することに強い意欲を示した形だ。 #
by yojiarata
| 2018-01-13 22:00
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