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宗教から 科学へと 変貌した がん免疫治療薬     巻の一





ご隠居さん 今日は,前回と打って変わって,がんの治療薬の話題ですね。

安保法が成立した後,彼の党の幹部の一人は,” いま騒いでいる連中は,すぐに忘れて,来年の参議院選挙では,間違いなく我が党に投票するよ”,と嘯いているそうだよ。

バカの連中のことを書いていると,こちらがバカ になるからね。


というわけで,今日は,平岡哲夫博士との対話を掲載します。


以前このブログに掲載した平岡博士との対談 記事 創薬 日本の現状と将来 は,多くの読者を得て,大変好評でした。



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荒田

前のブログの冒頭に書きましたが,改めて,平岡博士の略歴を書いておきます。


平岡哲夫博士 1958年東京大学医学部薬学科卒業,三共株式会社において一貫して創薬の開発研究に携わり,研究所長,研究本部長,副社長を経て,2002年同社退社,同年より,三共有機合成株式会社社長,2006年同社退社,2008年THS 研究所・所長),薬学博士。


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荒田


最初に,がんの治療薬について,その歴史を簡単にお話いただけませんか。


平岡



歴史的なこと


がん専門医は,免疫の観点からがんの治療を考えてきました。このような路線の研究には100年の歴史があります。しかし,がんの免疫治療は科学的な裏付けが少なく,有効性が証明されていない免疫関係療法が跋扈していました。現在でも,その名残が少なからず残っています。これらの状況は,かなり以前,がんの薬として広く世の中に知れわたっていた” 丸山ワクチン”,” クレスチン ” などの名前を聞けば理解いただけると思います。


これらの治療薬の隆盛は私個人にとっては,いまやメルヘンとしか言いようのないものでした。大げさに言えば,過去のがん免疫療法(薬)は,宗教に近く,「信ずる者は救われる」 という異常状態であったとも言えるのです。


がん免疫治療薬は過去に誤った名称を与えられて,「免疫増強剤(薬)」と言われていました。がん患者のほとんどは免疫が下がっていることが判明していたのでこのようによばれていたのですが,そもそも免疫は正常よりは上昇しないように体内調節がなされており,上がりすぎるとリュウマチなどの病気やアレルギー症状となるのです。ですから,がん免疫増強剤は正確に言えば誤りで,がん患者の下がっている免疫を正常にもどすがん免疫正常化剤(薬)と言わなくてはならないのです。そこで増強剤は改められて,がん免疫調節剤とよばれるようになったのです。



宗教から学問へ


2014年9月,小野薬品工業は免疫を担当するT細胞(免疫細胞)の表面上に存在する PD-1 受容体とがん細胞上に存在するPD-L1たんぱく質の結合を阻害する薬,オプジーボ(商品名)(一般名:ニボルマブ,抗体医薬)の発売を開始しました。この日が,日本では「がん免疫治療薬」が真に科学とよばれるのにふさわしい地位を獲得した記念すべき日といっても過言ではありません。


ここで,がん免疫薬が宗教から学問へと変貌をとげるきっかけとなったニボルマブ(オプジーボ・商品名)の開発の歴史について簡単に触れておきたいと思います。


1992年,京都大学の本庶佑 (ほんじょ・たすく)教授の研究グループが,T 細胞の表面に PD-1 とよばれるリセプターがあることを発見,続いて,1999年にこの分子が免疫のブレーキ役をしていることを解明しました。


本庶教授は,前任の早石修教授との関係で小野薬品とのつながりがあり,小野薬品がこのPD-1 リセプターとがん細胞表面上のPD-L1との結合を阻害する新しい制がん剤を開発することとなったのです。


このPD-1 と PD-L1 は,両方とも大きなたんぱく質であるため,その相互作用をする接触部分が大きく、経験的に低分子化合物でそれを阻害することはほとんど不可能と考えられていました。そこでこの場合にはたんぱく質と特異的に相互作用する能力を持つ抗体が適切と判断されたわけです。


小野薬品はプロスタグランジン関係の合成低分子医薬品開発では輝かしい経歴を持っていましたが,抗体医薬は経験のない分野だったのです。そこで当然,他社との共同研究開発が必要となり国内製薬メーカーに打診をしましたが13社全部から断られたとのことです。


理由は簡単で過去の歴史から学ぶと免疫療法の将来性は明るくないというものであり,当時の日本国内での免疫関係薬の評価は低かったのです。さらにこの当時、日本で抗体医薬を自社で開発・製造する能力を持っている会社は中外製薬と協和発酵キリンの2社しかなかったのです。


詳しい理由は長くなるので省略しますが,要するにポリクロナールではなく高分子であるモノクロナール抗体を動物細胞を使って大量に生産・精製するのには特殊なノウハウ,多額の資金,経験のある人材等が必要で合成低分子薬を得意としてきた普通の製薬会社ではすぐには扱えなかったのです(現在は事情が異なります)。


そこで小野薬品は提携相手として海外を指向し,米国のバイオベンチャー企業,メダレックス社と出会うこととなりました。この会社はがん免疫療法に深く取り組んでおり,小野薬品からのよびかけにすぐに応じました。こうして,2005年に小野薬品とメダレックス社の共同研究が開始されました。2008年,日本で固形がんを対象としたPhase-1試験開始となりましたが,多数のがん専門医は懐疑的でした。


しかし,2011年に米国のブリストルマイヤーズスクイブ (BMS社) がメダレックス社を買収し,日本の関係者を驚かせました。米国 BMS 社の将来への判断と,大金を投じる決断は日本の製薬企業には見られない大胆で正確なものでした。


ついで2012年に,BMSはオプジーボの臨床試験結果を公表し大きな注目を集めました。こうして,BMS ⇒メダレックス ⇒ 小野薬品の3社連合の成功物語が広く知られるようになり,同時にがん免疫療法薬としての地位を " まぼろし薬 " から " 凱旋薬 " へと上昇させたのです。本庶教授が PD-1 を発見してから20年以上が経過していました。


オプジーボ は現在,日本では悪性黒色腫のみに承認されているのですが,非小細胞肺がん,腎細胞がん,頭頸部がん,膠芽腫,胃がん,食道がん,乳がん,膵臓がん,大腸がん,等多くのがんにつき治験が進行中です。オプジーボの将来性はがん専門医ばかりでなく,経済界でも高く評価されているのが現状です。


なお,現在,がん治療に関しては,病状の中期以降の患者の治療の困難性を改善するため,複数のがん治療薬の併用療法が増加しつつあります。この PD-1関係薬も早くも併用療法を模索する試みが研究・開発レベルで進行しています。また米国メルク,スイスのロッシュなどがこのメカニズムを使用した免疫薬の開発を加速させており競争が激しくなることが予想されます。


平成27年9月24日の日本経済新聞によると,このPD-1の発見者の本庶佑名誉教授は,本年度(平成27年)のノーベル生理学・医学賞の有力候補者とのことです。


がん免疫薬ではありませんが日本では,がん免疫療法としてがん患者の血液を採取し,免疫関係の血球,細胞に科学的処理をほどこして元の患者に戻すという治療法が民間のクリニックでそこはかとなく行なわれています。理論的には正しくても,ごく少数の人にしか効果がないなど,クリニックにより療法の内容に大きな差があり,標準治療として認められていないのに加えて,健康保険もきかないなどの問題もあり推奨できるものではありません。


驚くのは最近,「5種複合免疫療法」 なるものが現れ,本も出版されています(倉持恒雄著, ディスカヴァー携書112,2013年10月15日発行)。内実はキラー T 細胞,NK 細胞,ガンマー・デルタT細胞,NKT 細胞,樹状細胞の5つを活性化,増数して患者にもどすというものです。皮肉として言えば、いままでの単独療法の効果が低いので苦し紛れに5種類を複合したとも言えます。がん治療薬の併用例の増加,免疫療法にも5種類の併用等が出現していることは,がん治療の困難性とがん治療薬の将来予測にヒントを与えていると考えられます。


なぜ,強力ながん特効薬はできないのか


以上,最新のごく限られたがんの免疫治療薬につき述べましたが,がん治療といえば何と言っても古くて新しい疑問 「なぜ,強力ながん特効薬はできないか」 というものです。続いて,巻の二では,この疑問に対する私見と抗がん剤の将来展望を述べることにします。




つづく

by yojiarata | 2015-09-30 20:25 | Comments(0)

宗教から 科学へと 変貌した がん免疫治療薬    巻の二






なぜ何十年,何万人の研究者が研究してもがんの特効薬を創出できないのか




平岡



(1) はじめに



20世紀半ば以降,科学は急速に大きな進歩をとげて人類の利便性や幸福度の向上に多大の貢献をしてきました。特に,ICチップ,コンピューターをはじめとする通信技術の進展は著しく,最近は IoT (Internet of Things),第四次産業革命などという言葉が新聞,雑誌に頻繁に現れるようになっています。


がんの治療に関してもそれなりの進歩はしてきましたが,小学生の子供を残して両親のどちらかが,がんで亡くなるというような不幸をゼロとすることが出来ないでいるのが現状です。


そこで,このブログの第二の表題でもある「がんの特効薬はなぜ作れないのか」について私なりの考えを述べてみたいと思います。


その前にまず表現としての「がん」と「癌」との違いにつきふれておく必要があります。これは単にひらがなと漢字の違いだけではなく医学的に意味のある相違です。「癌」は上皮細胞が悪性化したものを表します。例えば「胃癌」,「大腸癌」,「食道癌」,「膀胱癌」,「子宮癌」などです。一方,「がん」は上記の「癌」ばかりでなく上皮細胞以外の組織の異常増殖変異も広く含みます。例えば筋肉,骨,血液細胞,脳などの肉腫,骨腫,白血病,脳腫瘍なども含み「がん」と表現します。すなわち,「がん」という表現は「癌」より広い意味で使用されます。従ってこれ以降,著者は広い意味の「がん」という表現を使用することにします。



荒田



荒田洋治『がんとがん医療に関する23話 がん細胞の振る舞いからがんを考える』(薬事日報社,2009)に,この点を含めて,がんに関する基礎的なこと執筆しました。このブログ全体の理解にも役立つと思います。



平岡



(2) 現在のがん治療薬(概略)



現時点で用いられているがんの治療法は大きく分けて

(i) 手術

(ii) 放射線療法

(iii) 薬物療法

(iv) その他の方法が

用いられています。ここでは3番目の項目


抗がん剤


について,俯瞰をしてみましょう。


一つの病気に対して数種類の治療薬が存在するのは当然です。がんの場合には,がん全体で数百種類以上の薬が存在します。がんという病気は種々の個性を持って出現し,がんによる死者が減少しない現実からいえば完成度が低い状態と言わねばなりません。一種類の薬では完全にはなおらないので,多種類の制がん剤が出現しているのです。


代表的な制がん剤をメカニズム別に書き記してみると以下の如くになります。これは網羅的ではありませんが,それでも大変数が多いので,“お坊さんのお経”を聴いていると思って,この部分はさっと目を通すだけにとどめてください。


すなわち,アルキル化薬,白金化合物,葉酸代謝拮抗薬,ピリミジン代謝拮抗薬,プリン代謝阻害薬,リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬,ヌクレオチドアナローグ,トポイソメラー阻害薬,微小管重合阻害薬,微小管脱重合阻害薬,抗腫瘍性抗生物質,シグナル伝達系阻害薬,細胞周期阻害薬,血管新生阻害薬,プロテアソーム阻害薬,HDAC阻害薬(エピジェネティクス関連),スプライシング阻害薬,テロメラーゼ阻害薬,分子標的薬,抗体医薬,内分泌療法,ワクチン療法,siRNA利用療法など,数多くの制癌剤が過去に開発されてきました。


これらの各項目に対応する薬が数種類から十数種類あるわけですから全体では数百個の薬が存在することになり,他の分野の薬とは事情が異なります。


近年,がん組織の中に 1-2 % 前後のがん幹細胞という親玉ともいうべき特殊細胞が存在することが明らかになり,この細胞は薬に対しても耐性度が強く,薬だけではがんが完治しにくいので,次から次へと抗がん剤が開発されてきたのです。それ故,抗がん剤,制がん剤という単語は正確にその薬の性質を表しておりがん治癒剤ではないのです。


(3) がんは遺伝子変異による病気である


普通に病気と言われるものには,一つの原因に対して一種類の病名が対応している場合が多々あります。例えば,結核菌が肺で定着・増殖すれば肺結核,血中のインシュリン量が正常値以上の高い状態が続くと糖尿病,心臓の血管が細くなるか詰まれば心筋梗塞などです。


しかし,がんの場合は,多くの原因から細胞が異常増殖する「がん」という一種類の病気が発生します。例えば,紫外線の浴び過ぎ,放射線の過度の照射(被爆),多種類ある発がん物質の長期摂取,喫煙,過度の飲酒,加齢など多くの原因から,一つの結果である細胞の異常増殖という 「がん」 が発生します。


その理由を簡単に述べますと,がんは複数の遺伝子が異常になると発生するということが20世紀の半ば以降の多くの研究から判明したのです。さらに,重要なのは,一つの遺伝子が異常になったからといってすぐにがんになるわけではないのです。がん細胞は種々の特徴をもっていますが代表的な姿の二つをあげてみます。すなわち,


(i) 普通の細胞は細胞分裂をくり返しその数が増えて隣同士の細胞がお互いに圧力を感知すると分裂が止まります。一方,がん細胞は上記(i) の contact inhibition (接触阻害)と言われる現象が起こらずに,限りなく増殖しますので細胞が盛り上がって上部・下部などすべての方向に塊が増えていきます。


(ii) 普通の細胞では,一回分裂するたびに遺伝子の末端にあるテロメアという遺伝子部分の一部が切断され短くなり,それが繰り替えされて最少になると分裂が停止します。一方,がん細胞はこの切れて短くなったテロメア部分をテロメラーゼ (telomerase) という酵素を使用して元の長さに修復するので永遠に増殖を続けるのです(不死化)。


20世紀半ば以降,がんに関する種々の事象が明らかにされ,一種類の遺伝子の異常では細胞はがん化しないことはほぼ解明されていました。一方,実験室での試験管やシャーレ内では正常細胞のがん化には成功していませんでした。これを近代的な分子生物学を利用して人間の上皮細胞を使い初めて実現したのがマサチュセッツ工科大学のロバート・ワインバーク (Robert Allan Weinberg) 教授です (1999年)。


すなわち,(i) Telomerase(テロメア部分の修復酵素)の発現,(ii) large T 発がん遺伝子発現,(iii) H-ras 発がん遺伝子発現の3つの要因を同時に発現させ実験室レベルでの初めてがん化に成功しました(1999年,Nature誌に発表)。


すなわち,一つの遺伝子が壊れるか,一つの遺伝子が異常発現してもガンになる訳ではないのです。実際にひとのがんでは少なくとも数十以上の遺伝子変異があるといわれています。しかし,これはがんの発生とは関係ない加齢による遺伝子変異も含まれると推察されます。そこで,少なくとも三種類の人工的遺伝子操作でがんの発生を実験室で実現したワインバーグ教授の業績は大きいものがあります。過去にcancer initiator and promotorという言葉が使用されたのはがんが複数遺伝子の変異で発生するということを示唆しています。ちなみに現在,発がん遺伝子は100個以上(ras, erfB, mycなど),がん抑制遺伝子は数十個(p53, Rb, BRCA など)が知られています(人間の全遺伝子は2万―2万2千個)。


これらの事実を総合すると,次のようにまとめることが出来ます。

「がんは遺伝子の変異でおこる病気である」

「現在の科学技術では,壊れた,または異常をきたした遺伝子を正確に切り取り,正常遺伝子に置き換える技術を人間は持ち合わせていない」


あとで,「将来展望」の項目で述べますが,現在,この遺伝子修復技術に革新的技術が導入されつつあり,不可能が可能に変わりそうになっています。


いずれにしても遺伝子異常は新技術では修復可能になるかもしれませんが,薬では修理・修復することがほとんど不可能ですので「がんの特効薬は永遠に出現しない」ことになります。


勿論,がんに対処する新薬は今後もでてくると思われます。すなわち良い対処療法薬は病気の苦しみを和らげて寿命をのばすこととなり人類の幸福に多大の貢献することとなるでしょう。当然のことながら,科学は日進月歩の状態にあり,がんの早期手術以外の良い対処方法が創出されることも期待されます。


続いて,巻の三 で 述べる (4)将来展望を,「とばし読み」 ではなく,じっくりと読んでいただきたいと思います。




つづく

by yojiarata | 2015-09-30 20:20 | Comments(0)

宗教から 科学へと 変貌した がん免疫治療薬    巻の三





平岡



(4) がん治療の将来展望


これまでの私の説明で 「なぜ,がんの特効薬が出来ないのか」 については凡のご理解はいただけたと思います。


それでは,私達は今後どのように 「がん治療」 と向き合うべきかにつき議論してみたいと思います。


今までに述べてきたように,20世紀の半ば以降,「がんは複数の遺伝子に異常をきたした病気である」 ことが解明されてきました。それならば,がん治療として悪くなった遺伝子を除去し,必要部分に必要な合成遺伝子を新しく組み入れてやればよいのではないかと誰しも考えます。


しかしながら,これが簡単に正確に遂行できる方法が今までにはなかったのです。従来の遺伝子治療では,悪くなった遺伝子を取り換えるために,その塩基配列が健康な時と同じの DNA を合成してそれを細胞の核内に導入するか,またはウィルスを用いて導入するというものでした。


この導入希望遺伝子は塩基配列が似ている部分に相同組み換えという自然現象により,効率は悪いけれど交換置換されるのです。もちろん,導入希望部位にも少しは置換されますが,他の似た DNA 配列部分にも入り込み,効率が非常に悪く実用的に使えるという方法ではなかったのです。


それ故,今までの遺伝子治療は“運だのみ”の部分も大きかったのです。人間を対象とした遺伝子治療の歴史を簡単に記載してみますと,

1980年:未承認でのヒトへの遺伝子導入(アメリカ,クライン事件)

1990年:先天性免疫不全症(ADA欠損症)の遺伝子治療(アメリカ) (世界最初の遺伝子治療)

1991年:がんの遺伝子治療(アメリカ)

1995年:先天性免疫不全症(ADA欠損症)の日本最初の遺伝子治療

1999年:遺伝子治療による死亡事故(アメリカ,ゲルンジャー事件)

などがあります。


いずれにしても,大きなポジティブな結果が得られず死亡事故が起きたため,遺伝子治療は大きな発展とはなっていなかったのです。


しかし,2013年に CRISPR/Cas9 (クリスパー・キャスナインと発音する)(clustered regularly interspaced short palindromic repeats) というゲノム編集を迅速かつ簡便に行える画期的技術が報告され[Science,339, 823 (2013)],またたく間に生物系科学者の間でとりあげられ話題となりました。


この方法は,目的とするDNA配列と相同的な短いRNA (目的DNA と簡単に対となる。それ故,ガイドRNAと言われる) (Cas9部分はDNAを切断する酵素) を設計するだけで容易に目的遺伝子のノックイン,ノックアウトができ,さらには点変異の導入も可能というものです。将来的には壊れて異常となったがん遺伝子の修理・修復にも大きく役立つものと期待されます。さらにこの方法の話題性を大きくしたのは,この方法を使用して中国の研究者がヒト受精卵の遺伝子改変を行ったとの論文を本年4月に発表したからです。世界中から問題提起が行われ倫理面での議論が学術雑誌でも行われています。さらにこの方法の有用性が大きいために日本でもマスコミにとりあげられ,本年7月30日の「NHK,クローズアップ現代」において,「ゲノム編集方法,遺伝子革命が病を治す,がんも糖尿病も!?」 というタイトルで放送されました。


さらに,本年8月30日の日本経済新聞の社説でも,【 拙速は避けたい「ゲノム編集」 】というタイトルのもとに議論が行われています。また,月間誌「選択」本年9月号108ページに 【 ここまできた「遺伝子ドーピング」 】なるタイトルで,「クリスパー・キャス9は迅速に目的とする遺伝子のDNA 配列を編集できる技術だ。ノーベル賞が確実視されるこの技術を使えば生殖細胞の遺伝子を編集し,トップアスリートが持つ遺伝子を,子孫の遺伝子に組み込むことが可能である。このままでは将来,オリンピックはスポーツではなく,遺伝子操作の技術力を競う場になる」などの過激な記載があり驚かされました。


これだけ騒がれる遺伝子編集技術のため,民間会社として研究者相手にこの CRISPR/Cas9 の研究用技術サービスを請け負う会社(ORIGENE),この技術を利用して治療を意図するベンチャー企業4社(Caribou Biosciences社, Editas Medicine社 , CRISPR Therapeutics社, Intellia Therapeutics社)が現れ,米国のFDAは数年以内にこの遺伝子治療技術試験に許可をだすものとの期待がかかっているとのことです。


いずれにしましても,このブログを読まれている方にも,私にも,この CRISPR/Cas9 によるがんの遺伝子治療の成功例の早期実現の報告が待たれます。しかし,現在ではヒトでの遺伝子治療にはものすごく大変な規制があり,日本でも厚生労働省の「遺伝子治療等臨床研究に関する指針」の改訂版が本年10月1日より施行されており,CRISPR/Cas9 のヒトのがん治療での応用・実用化にはまだ相当の時間 (10年???) を要するものと思われます。


このブログの最後に私がふれたいのは,血液,尿,唾液,呼気などの超微量分析によるがんの簡便な早期発見方法の確立・実用化です。線虫ががん患者の尿に反応する現象が本年4月の新聞記事で紹介されていましたが,簡単に,早く,安く,確実に超早期にがんを発見する方法の現実化が望まれます。


荒田

巻の一から巻の三について,全体を要約するメッセージをお願いしたいと思います。



平岡


むすびの言葉


以上,3回にわたり「がん」の最近のトピックスに関して話題提供をしてきましたが,がんは 「社会のがん」,「会社組織内のがん」 の如き言葉が使用されるように悪者扱いとなっています。しかし 「がん」 は進化論的に考えると元々老化した細胞が消えてゆく過程で働くアポトーシス(apoptosis)(自殺遺伝子によるプログラムされた死)の異常とも言うことができます。


それ故,巻の一で述べた免疫細胞に関係する薬は今後も発展すると予想されます。


巻の二ではがん治療の特効薬は出来ない理由を「がつん」 と述べてしまいましたが,これはがん治療関係の薬が無意味という意味ではありませんので誤解の無いようお願いします。


巻の三の CRISPR/Cas9 によるがんの遺伝子治療は,最先端の話題で時間はかかるでしょうが今後の進展に大いに期待を持つことができます。とくに若年・中年層のがんによる死亡率の低下を祈念しつつ,このブログを終了させていただきます。


荒田

興味深い話題を解説いただき,有難うございました。




by yojiarata | 2015-09-30 20:16 | Comments(0)

安倍晋三総理大臣に捧ぐ   安保法成立にあたって




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2015年9月20日 朝日新聞朝刊 第一面





安倍晋三内閣総理大臣殿


人は,望むと望まざるとにかかわらず,いまだ解明されていない原因により,忘却の淵に沈みます。ご存じのように,様々な病名が付いています。

総理大臣閣下のために,日本の歴史を変えた安保法の成立について,ここに印刷物として残しておきたいと思います。





cc  岸信介殿,安倍晋太郎殿

by yojiarata | 2015-09-22 23:51 | Comments(0)

経団連 武器など防衛装備品の輸出を「国家戦略として推進すべきだ」



ご隠居さん。やけに急いでいるね。一体どうしたの。


今日の朝刊 (9月11日,6面,経済面) に次の記事が記載されているよ。改めて日本の 死の商人 の実像をみたんだ。何度でもいうけど,怖いことだよね。


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話が,大変具体的だね。先月の31日に書いたブログ  「安保法制 と 集団的自衛権  9月に最終章へ」 など,読み返してください。



8月31日のブログに書いたけど,お互いを殺しあっている武器が,一体どこから来たのか分らないんだよ。法律の上では,色々条件が付いているみたいだけど,何がどうなっているか,分ったものじゃないからね。日本で作られた武器が,現在,中東で使われている可能性だってあるし,中東に派遣された自衛隊員が中東で,日本製の武器で命を落とすなんて悲劇がおこるかもしれませんよ。





溜息と共に

by yojiarata | 2015-09-11 21:33 | Comments(0)